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Es kann allein (vermarktet als Zetia oder Ezetimib), wenn andere cholesterinsenkende Medikamente nicht vertragen werden oder zusammen mit Statinen (z Ezetimib / Simvastatin. Vermarktet als Vytorin und Inegy), wenn Statine allein nicht Cholesterin steuern. Obwohl Ezetimib Cholesterinspiegel sinkt, die Ergebnisse von zwei großen, qualitativ hochwertige klinische Studien (2008 und 2009) hat gezeigt, dass es nicht klinisch signifikante Ergebnisse, wie schwere koronare Ereignisse verbessert hat, und tatsächlich einige Ergebnisse, wie Arterienwand Dicke, noch schlimmer. Tatsächlich wurde in ein Gremium von Experten im Jahr 2008, dass es sollte "nur als letztes Mittel eingesetzt werden". [1] In einer dieser Studien, ein Kopf-an-Kopf-Studie im Jahr 2009, eine viel weniger teure Medikamente (Extended-Release Niacin) wurde als überlegen. Ezetimib erhöht tatsächlich die Dicke der Arterienwände (eine Messung der Atherosklerose) und verursacht mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse. [2] Eine positivere Sicht auf die Vorteile von Ezetimib wird von der britischen NICE Erklärung angeboten, die jedoch im Jahr 2007 veröffentlicht wurde und möglicherweise aktualisiert wurden nicht die Ergebnisse der oben genannten Studien zu reflektieren. [ 3 ] Inhalt Pharmakologie Ezetimib lagert an der Bürstensaum des Dünndarms. wo es hemmt die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm. Insbesondere scheint es zu einer kritischen Mediator der Cholesterinabsorption zu binden, die Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) - Protein auf den Gastrointestinaltrakt Epithelzellen [4] als auch in Hepatozyten. [5] Neben dieser direkten Wirkung, Cholesterinabsorption verringert führt zu einer Heraufregulierung von LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen und einer erhöhten LDL - Cholesterin Aufnahme in die Zellen, wodurch Konzentrationen von LDL im Blutplasma abnimmt, die zu Arteriosklerose beitragen, und kardiovaskuläre Ereignisse. [6] Klinische Anwendung Indikationen Ezetimib ist als Ergänzung zu diätetischen Maßnahmen in der Verwaltung angezeigt: Am 9. Juni 2006 hat US-Regulierungsbehörden die Verwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat gemischten Hyperlipidämie zu behandeln. Unerwünschte Wirkungen Häufige Nebenwirkungen (≥1% der Patienten), die mit Ezetimib Therapie sind: Kopfschmerzen und / oder Durchfall (steathorrea). Gelegentliche Nebenwirkungen (0,1-1% der Patienten) sind: Myalgie und / oder erhöhten Leberfunktionstest (ALT / AST) führt. Selten (0,1% der Patienten), Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautausschlag, Angioödem) oder Myopathie auftreten können. [7] Im Jahr 2005 veröffentlichte der Hersteller von Ezetimib, Merck Frosst / Schering Pharma eine Warnung durch Health Canada assoziieren Ezetimib (Ezetimib) mit "Myalgie. Rhabdomyolyse. Hepatitis. Pankreatitis. Und Thrombozytopenie". Ebenfalls festgestellt wurden mögliche Veränderungen der Leberfunktionstests, wie oben beschrieben und längere Gerinnungszeiten, wenn der Patient noch auf Warfarin ist, während auf der cholesterinsenkende Medikamente. [8] Dosierungsarten Ezetimib ist als 10 mg Tabletten in den meisten Märkten verfügbar. Kombinationspräparat Ezetimib / Simvastatin. die kombiniert Ezetimib mit einem Statin. ist ebenfalls verfügbar. Nebenwirkungen Wirksamkeit Eine klinische Studie, deren Ergebnisse auf der Jahrestagung 2009 der American Heart Association und veröffentlicht im New England Journal of Medicine vorgestellt wurden legen nahe, dass in Kombination mit Statinen. Niaspan, ein Retardform von Niacin. ist wirksamer als Ezetimibe bei arterieller Plaquebildung zu reduzieren. [10] Pharmacokinetics Ezetimibe ist als 10 ng / ml) von Ezetimib-glucuronid werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Nahrung (mit hohem Fettgehalt im Vergleich zu nicht-fettreichen Mahlzeiten) hat keine Auswirkung auf das Ausmaß der Resorption von Ezetimib. Allerdings kann die gleichzeitige Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht sich die Cmax von Ezetimib um 38% .5 Die absolute Bioverfügbarkeit kann nicht bestimmt werden, da Ezetimib in wässrigen Medien zur Injektion geeignet sind unlöslich ist. Ezetimib und sein aktiver Metabolit sind an menschliche Plasmaproteine weitgehend (90%). Ezetimib wird in der Leber und im Dünndarm durch Glukuronidkonjugation mit anschließender Nieren - und Gallenausscheidung in erster Linie metabolisiert. Sowohl die Ausgangsverbindung und seinem aktiven Metaboliten werden aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von für die einmal tägliche Dosierung ermöglicht etwa 22 Stunden ausgeschieden. Ezetimibe fehlt signifikante Inhibitor oder Induktor Wirkungen auf Cytochrom P-450 Isoenzymen, die seine begrenzte Anzahl von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, erklärt (Tabelle 4). Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) benötigt. Aufgrund der unzureichenden Daten, muss der Hersteller nicht Ezetimib bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-15) empfehlen. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sind die mittleren AUC-Werte für Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,7-fach, 3-4 fach, und 5-6 jeweils falten, im Vergleich zu gesunden Probanden Klinische Studie Kontroverse Die ENHANCE-Studie von Vytorin (Ezetimib und Simvastatin) wurde entwickelt, dass Ezetimib zu zeigen, könnte das Wachstum von Fett-Plaques in den Arterien reduzieren. Stattdessen berichtet sie im Jahr 2008, dass Ezetimib bei Wachstum von Plaque geführt. [11] Die Studie ENHANCE war kein klinisch-Ergebnis-Studie, sondern eine Bildgebung Studie der Dicke von Plaque in den Arterien. Das American College of Cardiology (ACC) behauptet, dass Ezetimib für Patienten eine vernünftige Option sein kann, die nicht ein Statin tolerieren kann oder nicht auf einer hohen Dosis Statin gesteuert werden. [12] Der primäre Endpunkt bei der Behandlung von Hypercholesterinämie ist die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen wie Tod von Herz-Kreislauf - Erkrankungen. Während die Studie zur Bewertung der Leistung signifikanten Unterschiede in den Tod zu erkennen, haben nicht ENHANCE, gemessen er den Unterschied in der Arterie Dicke (in der Carotis und Oberschenkel Intima-Media) zu einer Verringerung der atherosklerotischen Plaques zu erkennen. Am Ende von zwei Jahren gab es keinen signifikanten Unterschied in der Arterie Dicke zwischen Patienten Simvastatin und Ezetimib im Vergleich zu Patienten, die Simvastatin Einnahme allein. [13] Da in der Ezetimib ENHANCE-Studie nicht kardiovaskulärer Ereignisse reduzieren, Atherosklerose oder Tod, trotz der Senkung des LDL, wurden die Ärzte versuchen, herauszufinden, ob es einen Einsatz hat. Die Ärzte haben auch zu dem Schluss, dass LDL reduziert nicht immer Atherosklerose reduzieren. Reviewer der ENHANCE-Studie haben die Möglichkeit, dass es nicht lange genug gedauert hat für Ezetimib zu arbeiten. Auch hatten sich viele Patienten bereits auf Statine für eine lange Zeit behandelt, so dass ihre Arteriendicke war bereits niedriger. Vielleicht, wenn sie Statine nicht benutzt hatte, Ezetimib hätte eine größere Wirkung hatte. [14] Die Ergebnisse der Studie wurden drei großen klinischen Studien-Ergebnis provoziert. Der Arbiter 6-HALTS Studie [2] wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder eine äquivalente Risiko Bedingung wie Diabetes, die bereits Statine einnahmen. Sie wurden randomisiert zusätzlich entweder Extended-Release Niacin oder Ezetimib und der primäre Endpunkt war die Veränderung der Arterienwanddicke zu nehmen. Beide Medikamente LDL-Cholesterinspiegel reduziert. Niacin Arterienwanddicke reduziert, aber Ezetimib paradoxerweise Arterienwanddicke erhöht. Patienten mit Ezetimib hatte auch mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse. Die Studie wurde vorzeitig beendet, nachdem 208 Probanden die Studie abgeschlossen hatten. Die Ergebnisse aus den anderen Studien werden in den nächsten 3 Jahren präsentiert. Doch noch vor Abschluss der ARBITER 6-HALTS, ein 30. März 2008 Sitzung des ACC führte zu negativen Presse für Medikamente wie Zetia wie Yale University Kardiologe Harlan Krumholz und zustimmenden in Frage gestellt Kollegen die Wirksamkeit solcher Medikamente. [15] Krumholz Aussagen behauptet, dass solche Arzneimittel nicht die erste oder auch zweite Option für die verschreibenden Ärzte sein sollte. Definitive Schlussfolgerungen der Wirksamkeit und Sicherheit von Zetia kann eine solche Zeit vorgenommen werden, wenn die Ergebnisse umfangreicher und umfassender Studien veröffentlicht werden, wie die bevorstehende SHARP-Studie, die eine Einschreibung von 9000 Patienten hat und im Jahr 2010 berichten und IMPROVE-IT-Studie das hat eine Einschreibung von 18.000 Patienten und im Jahr 2012 berichten. Die Ergebnisse der Simvastatin und Ezetimib in Aortenstenose (SEAS) Studie (ClinicalTrials. gov Nummer NCT00092677 [ClinicalTrials. gov]) zeigte zusammen mit der Verwendung dieser Medikamente eine mögliche Erhöhung der Krebs in Verbindung. (Nejm. org 2. September 2008 (10,1056 / NEJMe0807200). Die eigentliche Bedeutung hat, noch nicht bestimmt. Versuche von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin haben als diejenigen, die mehr als günstig erwiesen, allein für Ezetimib jedoch. Eine Studie 2010 festgestellt, dass diese Kombination Lipidspiegel als alternative Mittel zur Senkung Rosuvastatin und Atorvastatin wirksamer war. [16] In der SHARP-Studie wurden kardiovaskuläre Ereignisse durch die Kombination von Ezetimib und Simvastatin gesenkt. Chemische Eigenschaften Ezetimibe ist sehr gut löslich in Alkoholen (Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, etc.) und in Wasser unlöslich. Abbauverhalten HPLC-Studien mit Ezetimib unter verschiedenen Stressbedingungen vorgeschlagen, den folgenden Abbauverhalten. Sauren Bedingungen Das Medikament allmählich mit der Zeit beim Erhitzen auf 80d und bei 60 ° C für 7 ◦d, keine Zersetzung des Medikaments beobachtet. Synthese Der Schlüssel für den Aufbau dieser Verbindung beinhaltet die Bildung eines azetidone. Iminbildung zwischen p-Benzyloxybenzaldehyd und p-fluoranilin stellt eine der erforderlichen Reaktanten. Diese Verbindung wird dann mit der dargestellten Säurechlorid in Gegenwart von Triethylamin behandelt. Aller Wahrscheinlichkeit nach wird diese erste dehydrohalogenates unter Reaktionsbedingungen des substituierten Keten zu bilden. Die transienten Zwischenprodukt reagiert mit dem Imin in einem 2 + 2 Cyclo einen viergliedrigen Ring zu leisten. Die Reaktion verläuft das trans-Isomer fast ausschließlich zu geben. Die Estergruppe wird dann mit Hilfe von Lithiumhydroxid hydrolysiert. Kondensation mit dem Zink-Reagenz in situ aus p-fluoromagnesium Bromid und Zinkchlorid ergibt das Keton gebildet. Die Carbonylgruppe wird dann mit Diboran reduziert, den Alkohol zu ergeben. Die Entfernung der Benzylschutzgruppe durch Hydrogenolyse über Palladium bietet schließlich Ezetimib. Vaccaro, W; Sher, Rosy; Davis, Harry R (1998). "Carboxy-substituierten 2-azetidinone als Cholesterinabsorptionsinhibitoren". Bioorganische Siehe auch Referenzen
